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《光明日報》:丁列明團隊的“中國夢”
日期: 2012-05-03
丁列明團隊的“中國夢”
——中國第一例靶向抗癌藥研發紀實
2011年8月12日，凱美納成果發布會在北京人民大會堂舉行。
(左起)孫燕、桑國衛、陳竺、丁列明、衛生部科教司司長何維在發布會上。資料照片
貝達藥業三位創始人(左起)丁列明 張曉東 王印祥資料照片
4月27日。北京人民大會堂。中共中央組織部召開的“海外高層次人才回國創新創業座談會”,被賦予一個很富有詩意的名稱:我的中國夢。8位“千人計劃”專家代表在會上發言。
“……感恩中國,我們做了一件在美國做不到的事!假如不回國,凱美納(鹽酸埃克替尼)這個項目在美國很難獨立完成。祖國的人才政策和對創新項目的扶持給了我們機會,使我們實現了夢想。我們成功了!”
發言的中年人一臉憨厚,近視眼鏡后面,閃爍的卻是睿智的光。他就是“千人計劃”專家代表、海歸博士、浙江貝達藥業公司董事長丁列明。
的確,丁列明和他的團隊做得非常成功。他們用10年時間,研發成功世界第三個、中國第一例小分子靶向抗癌藥,從而結束了我國小分子靶向抗癌藥完全依賴進口的歷史。凱美納的上市,是我國癌癥治療史上的里程碑,它標志著我國抗癌藥的研究已處在世界領先水平。
衛生部部長陳竺曾稱贊這一成果“堪比民生領域的‘兩彈一星’”。
座談會上,領導和專家們對丁列明“做老百姓吃得起的抗癌藥”表示贊賞,稱贊他為祖國的醫藥事業作出了重大貢獻。
此時的丁列明心情激動,思緒飄回了逝去的歲月。
抉擇
丁列明清晰地記得,那是2002年8月13日。美國阿肯色州小石城機場。他將告別拼搏奮斗了10年的美國,登上泛美航空公司的班機回國。
對他來說這是一個人生的轉折點,出國夢圓之后,圓“中國夢”開始。
1979年,高中畢業還沒有出過縣境的丁列明考上了浙江醫科大學。這個1963年出生于浙江嵊州的農家子弟,第一次見到火車,第一次來到杭州,第一次接觸到說普通話的同學。激動、感慨之余,腦子里冒出一個強烈的夢想:外面的世界太精彩,有機會一定要出國見見大世面!
1992年,已獲傳染病學碩士學位的他,作為訪問學者負笈遠渡。在美國的日子里,他以農民的樸實和勤奮為自己鋪平了通向學術高峰的路:1996年,通過美國醫學博士考試;2000年,完成嚴格的病理科住院醫培訓,成為病理科執業醫師。此時的他,事業有成,職業穩定,家庭美滿,年收入超過20萬美元;專業上得到美國同行的承認和尊重,一條寬廣的學術青霄路展現在面前。
生活穩定,心卻越來越不穩定。學術上成就越大,地位越高,對祖國的思念越強烈。就這樣在美國生活下去,他心有不甘。他越來越感到祖國的召喚,越來越渴望報效國家。
在小石城,丁列明的家是中國留學生的“據點”,一幫志同道合的朋友常聚集在一起,時不時會做起同樣的中國夢。在國內時都曾渴望出來,到了異國他鄉,對祖國的思念不可遏制地澎湃在心中:何時才能報效祖國母親的養育之恩?
丁列明有兩個同學和摯友,王印祥和譚芬來。
2002年7月,丁列明與已在耶魯大學做博士后的王印祥和醫用化學博士張曉東聚集在一起,共同商討由張曉東設計、多位博士共同參與的抗癌新藥項目的推進問題。這是一個國際尖端項目,已有較好的實驗結果,但要往前推進卻遇到資金和人員等困難。下一步該如何發展?是在美國研發還是回國創業?三位博士掀起了頭腦風暴。
“在美國,要想把一個新藥項目完整地做下來,太難!”張曉東說,“美國的新藥都是大制藥企業在做,小公司只能早期開發一段,最后還是要賣給大公司。而在中國,西醫新藥研制卻是一塊處女地。”
翻開新中國建立以來的藥品目錄,絕大部分是仿制藥,自主研發的新藥寥寥無幾,堪與國際競爭的尖端新藥更是罕見。面對祖國醫藥研究的落后現狀,作為這個行業的專家,幾位博士的心頭沉甸甸的。是祖國培養了自己,現在自己已具備研制新藥的專業知識,為何不為祖國雪中送炭,卻要為醫藥發達的美國錦上添花?
“當今中國正在成為全球矚目的創新創業的熱土,經濟高速發展,資本日益雄厚,有能力進行高科技項目的投資,市場很大。美國的生活好是好,作為中國人,心里總覺得缺了點什么……”談及此,丁列明動情了。
“我們是中國人,學成之后理應回國報效!”王印祥說。
把項目帶回祖國開發!中國人研發的新藥要首先給中國患者享用!雖然他們知道,回國創業會遇到很多困難,但他們義無反顧,畢竟他們的血管里流淌著華夏兒女的熱血。
他們毅然做出決定:回國創業!把自己的成果獻給祖國和人民,這是一個學人最有意義的事!
一個月后,丁列明告別家人,登程歸國。
開創中國抗癌新藥新紀元的壯舉,由幾位海歸博士悄然進行。
攀登
埃克替尼項目針對的是肺癌。
肺癌是各種惡性腫瘤中的第一殺手,死亡率高居所有癌癥之首,全球每年有200多萬新增肺癌患者,死亡100多萬;我國每年新增肺癌患者50多萬,死亡30多萬。在丁列明的故鄉浙江,每半小時就有一個病人因肺癌去世。
肺癌被稱為“靜悄悄的殺手”,早期、中期發病很難發現,一旦發現便已到晚期,所有的醫療手段均無明顯效果。上世紀五六十年代,化療藥出現。“寧可錯殺三千,不能放過一個”,化療藥在殺死腫瘤細胞的同時,良性細胞也被大量殺死,副作用極大。許多病人不是死于癌癥,而是死于化療。
能否發明一種只殺滅癌細胞,對良性細胞無傷害的藥?
選擇性抗癌藥的研究進入科學家的視野。
1960年,美國科學家Stanly Cohen首次發現表皮細胞生長因子(EGFR),這是世界抗癌史上的重大突破,選擇性治療癌癥藥物——靶向抗癌藥成為世界醫藥界研究的目標。1986年,Stanly Cohen因這一發現獲諾貝爾醫學獎。
丁列明他們瞄準的就是這種靶向抗癌新藥。
此時,多個發達國家的科學家都在從事靶向抗癌藥的研究,其中英國和美國的研究已取得重大突破。丁列明他們的研究也成效卓著,他們的第一個專利便是針對EGFR的一組化學分子,根據靶分子的結構,從化學角度合成特定化合物進行前期篩選并獲得成功。但這個化合物對腫瘤有沒有作用?合成選擇何種路線?選擇何種劑型?臨床如何確定用法和用量?每一道工藝都需要創新,都需要通過研究來發現來證明。
丁列明很清楚,新藥研究風險極大。美國開發一個新藥一般需要10年,要投入10億美元。無數科學家在新藥開發上,把時間金錢消耗了,最后無果而終。
新藥開發,高科技、高投入、高風險。正因其“高”,一旦跌落,摔得也慘。
為了祖國,冒再大的風險也值得!海歸們有決心和信心。
2003年1月,丁列明和王印祥在杭州市余杭區創辦了浙江貝達藥業有限公司,公司的目標就是從事抗癌、心血管疾病和糖尿病新藥的研究開發。他們提出的口號是“Better Medicine,Better Life”——“做好藥,讓老百姓生活得更好”。第一個產品就是國家一類新藥鹽酸埃克替尼,這是我國第一個小分子靶向抗癌藥。
此后,張曉東、譚芬來、胡邵京、康心汕博士先后加盟。以六博士團隊為核心,丁列明高擎起大旗,眾海歸紛紛會聚麾下。大旗下,一批腫瘤藥、心腦血管、糖尿病類新藥等領域的博士云集,他們互相配合開展新藥研發。
攻克民生領域“兩彈一星”的戰役打響了。
危機
就在丁列明回國創業的2002年,由英國阿斯里康公司發明的世界上第一個靶向抗癌新藥吉非替尼(易瑞沙)在日本上市。2003年,美國FDA(美國食品與藥品管理局)批準吉非替尼在美國上市。這是人類腫瘤治療的新紀元,世界為此轟動了。
2004年,世界上第二個靶向抗癌藥厄洛替尼(特羅凱)在美國問世。
在靶向抗癌藥的研發上,發達國家捷足先登!
兩個抗癌新藥的上市,對丁列明博士團隊的研究既是有力的推動,又是挑戰和壓力。中國的抗癌新藥能否成功?中國能否登上世界抗癌新藥研究的高峰
浙江余杭貝達公司。簡陋的實驗室,租的。瓶瓶罐罐,湊的。資金,籌的。與在美國相比,條件之簡陋簡直判若霄壤。更要命的是,人們并不相信,這么幾個人能搞出世界尖端的抗癌藥來。研發過程中,人們的猜疑、不解,與資金、技術、設備、工藝、人才的缺乏等困難接踵而至,海歸們負重前進,夜以繼日加緊研發。
到2005年底,他們在合成出能對抗肺癌細胞的化學物質的基礎上,完成了制劑、藥學、藥效、毒性評估等20多項臨床前研究。
對這批熱血歸國博士,國家給予多方面的關愛和支持:埃克替尼項目被列入科技部“科技型中小企業技術創新基金”、“火炬計劃”、“863計劃”、“國家重大新藥創制專項”、浙江省和杭州市“十一五”重大專項等支持。余杭區更是為他們提供資金、土地、政策等優惠條件,還給丁列明核心團隊的博士每人一套人才專用房和一筆安家費。
2006年6月,令人興奮的消息傳來:國家藥品食品監督管理局批準鹽酸埃克替尼進入臨床試驗!
這是中國第一個進入臨床的化學類靶向抗癌藥。
海歸們為自己的成果起了一個很好的名字:凱美納,拉丁文的意思是:肺的健康食品。“肺的健康食品”由一個個小分子組成,它們對肺癌細胞嫉惡如仇,一旦進入體內,對健康細胞視而不見,對癌細胞就會窮追不舍,發現并殲滅之。
臨床試驗需要成批的凱美納。為此,丁列明收購了當地一家藥廠作為新藥生產基地,建起了新廠房,生產臨床試驗所需的藥品。
臨床是新藥研發的關鍵環節,需要一個既懂藥學又善于公關的行家里手來主持。丁列明撥通了還在美國的譚芬來博士的電話:“新藥上臨床了,老譚,該你出馬了!”
譚芬來,醫學博士后,先后畢業于美國阿肯色大學醫學院、克利夫蘭臨床醫學研究中心和密歇根大學醫學院,系美國臨床腫瘤學會會員。有意思的是,他是繼丁列明、王印祥后的又一任小石城州中國留學生聯合會主席。
祖國在召喚,老友在召喚。譚芬來毅然拋妻別子,回到祖國,挑起了臨床試驗的重擔。
臨床試驗必須在權威的大醫院進行。然而大醫院接受臨床試驗必須經過醫院倫理委員會審核同意。對一個名不見經傳的小制藥企業,大醫院的門檻很高。當譚芬來打電話聯系時,一聽說要接洽新藥試驗,對方不是馬上拒絕,就是話沒講完就掛了電話。
一次,王印祥找到北京某權威醫院倫理委員會負責人。
“貝達藥業?沒聽說過!”專家掃了王印祥一眼,冷冷地說,“我現在沒空!”
專家沒空,王印祥不能沒空。他耐心等在門外,直到下班。
“咦,你還在?”專家開門發現了他。
王印祥馬上奉上笑臉:“能不能給我15分鐘?只要15分鐘,我把我的新藥介紹一下!”
專家的目光變得溫和了。
15分鐘,半個小時,一個多小時過去,專家的臉從眉頭緊鎖到表情舒展,再到興奮和激動。最后,他拎起電話:“……我看接了吧,他們不是商人,是干實事的專家!”
“也難怪這些大醫院,來找他們的藥廠太多,他們煩不勝煩。”王印祥說。一二期臨床得到了北京協和醫院和浙醫一院的支持,試驗到2008年上半年順利結束。接下去就是在全國范圍鋪開的三期臨床試驗。
博士核心團隊認真研究,決定率開先例,在中國第一次選擇國際品牌專利藥易瑞沙為陽性對照進行頭對頭的隨機雙盲試驗,他們對自己的產品有足夠的信心。這是一個風險極大的試驗,一旦失敗,前功盡棄。但他們決定冒這個風險。他們選擇27家國內著名醫院的400個晚期肺癌患者進行雙盲比對試驗。
三期臨床試驗由我國腫瘤內科泰斗、中國醫學科學院腫瘤醫院孫燕院士領銜
臨床試驗是新藥燒錢階段,給患者服用的藥品全部免費,還要給醫院支付費用。400個患者被分成AB組,一組服用進口的易瑞沙,一組服用自主產品凱美納,病人跟醫生都不知道服用的是什么藥,直至試驗結束才能揭盲。
這樣,給病人服用的易瑞沙和凱美納都需貝達藥業無償提供,易瑞沙每片要550元,僅三期臨床就要2600萬元,整個三期臨床需要4800萬元。
攀登世界醫藥巔峰需要巨大的付出,他們決定上。
然而,就在他們信心滿懷準備負重攀登時,席卷全球的金融危機爆發了。
2008年10月的一天,丁列明接到一個越洋電話,電話是承擔三期臨床費用的跨國風險投資公司打來的,對方告訴他,該公司投資凱美納三期臨床的計劃因金融危機取消了。
手持話筒,丁列明愣住了……
風險基金公司的毀約使貝達陷入資金鏈斷裂的危險之中。此時貝達藥業前期投入的資金已告罄,企業既要承擔還貸利息,還要正常運轉。一旦資金鏈斷裂,不但進行中的臨床試驗將中途夭折,企業也將面臨破產的危險。
丁列明一邊發動博士們抵押房產,出售個人股票用于維持企業運轉,一邊四處找錢,尋求投資。
然而,金融危機下,外向型經濟發達的浙江備受沖擊,部分中小企業已面臨倒閉,老板紛紛跑路……
丁列明陷入絕境,企業已難以支撐……
就在他感到絕望時,政府向他伸出援手。
余杭區政府通過下屬的創投引導基金為他們解決了1500萬元;2008年啟動的國家重大新藥創制專項基金也給他們有力的支持;浙江省、杭州市也以不同的方式予以扶持。在貝達最困難的時候,國家、省、市、區各級政府通過各種途徑先后為貝達藥業解決資金缺口5000余萬元。
雪中送炭,丁列明絕處逢生!
2009年2月,三期臨床試驗啟動。
頭對頭的雙盲比試將會是怎樣的結果呢?
揭盲
2011年6月15日下午,余杭貝達藥業總部,丁列明在辦公室里坐立不安。
他在等待著一個決定命運的時刻。這個時刻,將決定他以及他的博士團隊的命運。
這一天,三期臨床將公布揭盲結果。
同一時刻,中國醫學科學院腫瘤醫院孫燕院士辦公室,凱美納三期臨床揭盲儀式在此進行。貝達藥業參加揭盲的是王印祥和譚芬來。
三期臨床的盲底委托第三方公司上海泰格醫藥有限公司著名統計專家、中國醫學統計學會主委蘇炳華教授設計,兩組外觀一樣的藥物,每盒藥有號碼,號碼掌握在第三方公司手里。
“當時我確實有點緊張。”譚芬來說,“我們已做好打算,成功,新藥上市;失敗,卷鋪蓋走人!”
掌握這成功與失敗命運信息的孫院士,此刻端坐在計算機前,等待著盲底的到來。
事實上,孫院士心里已明白,計算機里的分組已完成,兩組效果雖有伯仲,但效果均不錯。但孰為伯仲?須揭盲確認。
14點30分,泰格公司將盲底鄭重交給孫院士。
孫院士將信封打開,盲底是每個病人對應的號碼,第一次揭盲揭出AB組,療效指標顯示:無進展生存時間A組為137天,B組為102天,A組療效優于B組。
誰是A誰是B?這要第二次揭盲才能知曉。
在電腦上輸入數據,敲擊回車鍵,結果赫然呈現:“啊,你們是A!”孫院士激動地站了起來。
雙盲比對研究表明,凱美納療效和安全性優于進口藥易瑞沙,安全性更好,給藥劑量和方案更適合中國人!
這是一個激動人心的時刻,揭盲的結果顯示,中國終于登上世界抗癌藥研究的最高峰!
激動的孫院士忍不住與譚芬來和王印祥熱烈擁抱。
杭州貝達總部。丁列明案頭的座機終于爆響起來。
強壓住狂跳的心,丁列明拿起了話筒。話筒里傳來譚芬來略帶湖南口音的普通話:“老丁,酒準備好了嗎?打開酒瓶吧……”
一陣灼熱滾過心頭,丁列明感到喉頭一陣發酸發緊,他的眼眶濕潤了……
“我不會喝酒,但那天我們公司好多人一起到西湖邊狂歡,我也喝了!”丁列明對記者說。
丁列明在中組部座談會上說:“我們這群‘瘋子’和‘傻子’給中國的醫藥界帶來了驚喜:十年拼搏,終于讓中國的第一個小分子靶向抗癌藥凱美納橫空出世,我們在美國沒能完成的夢想在祖國完成了!”
中國科學家在靶向抗癌藥研究上取得的成就引起國際同行的高度關注。2009年7月31日,一二期臨床試驗結果在美國舊金山召開的第13屆肺癌大會上公布,國際靶向抗癌藥權威、美國耶魯大學腫瘤中心主任Thomas Lynch教授稱贊中國科學家自主研發的抗癌新藥與國外產品有同等的抗癌療效,而毒性更小,具有更好的安全性。三期臨床研究結果分別于2011年6月7日、7月4日在美國臨床腫瘤年會和世界肺癌大會上公布,再度引起了國際臨床腫瘤專家的熱情贊揚,這在我國創新藥物研發的歷史上前所未有。
陰霾過去,陽光普照,凱美納良好的療效吸引了世界500強企業的關注。2010年4月,貝達在完成三期臨床后增資擴股,世界500強企業美國禮來制藥公司成了戰略投資伙伴。
走出困境,貝達開始走向坦途。
2011年6月7日,凱美納獲得國家食品藥品監督管理局頒發的新藥證書,成為我國首個具有完全自主知識產權的小分子靶向抗癌創新藥。
奇跡
2011年8月12日,北京人民大會堂,中華人民共和國成立以來規格最高的新藥發布會在此間舉行。全國人大常委會副委員長桑國衛、衛生部部長陳竺參加會議并發表講話。原全國政協副主席、中國工程院院長徐匡迪發來賀信。
國家“十一五”重大新藥創制科技重大專項技術總師桑國衛院士認為,凱美納的成功,為實現我國從仿制向創新、從醫藥大國到醫藥強國的歷史性轉變作出重要貢獻。
陳竺部長說:“這項重大突破,我認為是我們民生領域內，堪比‘兩彈一星’成果的重大突破!”
凱美納對肺癌的作用究竟有多好?
對浙江建德的肺癌晚期患者郭美娟來說,凱美納是鮮活的生命,是生活質量,是一個完整的家。
2009年被確診為“晚期非小細胞肺癌”后,郭美娟先后接受了兩次化療,第一次化療便花光家里所有積蓄,第二次化療是經親戚資助才勉強完成的。2011年6月病情惡化,她已無力醫治,此時的她已臥床不起,遂決定放棄,等待死神來臨。絕望中,得知凱美納上市的消息,幾經周折聯系到貝達,她有幸成為浙江第一位使用的患者,經1個月的服用,她奇跡般站了起來,能下床獨立行走。3個月后,她已能生活自理,6個月后恢復病前的生活。
更令人稱奇的是,今年1月24日,郭美娟丈夫突發腦血管意外,意識喪失,郭美娟承擔起照顧丈夫的責任。兩個月后,丈夫已能獨立行走。主治醫師連稱這是醫學上的奇跡!夫妻倆千恩萬謝,感謝貝達公司救了他們,救了這個家庭。
原國家藥監局政策法規司司長馬丁患肺癌于2010年8月手術,術后口服特羅凱后出現中度皮疹,一年20多萬元的費用也使他感到無法承擔。一年多后改服凱美納,連續用藥至今,無任何不良反應,現病情穩定。
這樣的例子太多了。
北京協和醫院,一個60多歲的晚期肺癌患者已臥床不起。服用凱美納7天后,一次家屬回來發現人沒了,焦急萬分。片刻后，只見她手拿“麥當勞”邊吃邊走悠然回來了——原來她偷偷溜出去犒勞自己了。
今年3月,廈門第一人民醫院的一個肺癌患者已被宣告不治。當地風俗,人不能死在醫院,回家后也不能死在臥室里,只能死在廳堂。就在他絕望地靜臥廳堂時,天降福音——凱美納上市了。患者開始服用,吃著吃著,病人開始站起來,于是又搬回臥室……
奇跡!奇跡!一個又一個奇跡,發生在凱美納上市后的中國癌癥治療史上。
“上市至今,已有6000多名晚期肺癌病人服用凱美納,疾病控制率79%,治療有效率34%,不良反應明顯低于進口藥。”丁列明在中組部座談會上說,“上市7個月,銷售一億元。目前月銷售3000萬元,今年將實現銷售3億元,創稅6000多萬元。感恩祖國,是祖國給了我們實現自身價值的平臺和機會。我們的事業完全符合祖國的需要,滿足人民的需求。對未來的發展,我們充滿信心。”
凱美納不但給廣大肺癌患者帶來生的希望,也使醫學工作者興奮不已。2012年2月24日,全國120位肺癌專家齊集海南三亞,共同發出《凱美納中國臨床使用經驗專家共識》:作為世界第三個靶向抗癌藥,凱美納比其他兩個同類藥安全性更好,治療窗口更大,更適合老年晚期肺癌患者,中國應大力推廣這一新藥,讓更多肺癌患者受益!
記者在貝達藥業車間看到一行標語:“創業改變命運,行動成就夢想。”
這個海歸博士群體用自己的行動,成就了他們的科技強國夢!
本報記者 葉 輝
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